研究發(fā)現(xiàn)，細胞的發(fā)電廠正在秘密地幫助對抗細菌

線粒體最初被稱為發(fā)電組件的細胞。

但科學家們是越來越多的發(fā)現(xiàn)這些小細胞器的作用不僅僅是動力電池。他們還參與免疫功能，例如控制炎癥,調節(jié)細胞死亡和應對感染.

我和同事的研究表明，線粒體起著另一個作用在免疫反應中起關鍵作用：感知細菌活動并幫助中性粒細胞（一種白細胞）捕獲并殺死它們。

在過去的 16 年里，我的研究集中在了解免疫細胞在感染期間做出的決定以及這些決策過程的崩潰如何導致疾病。

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我實驗室最近的發(fā)現(xiàn)闡明了為什么患有狼瘡等自身免疫性疾病的人可能難以抵抗感染，揭示了線粒體功能失調和免疫防御減弱.

免疫系統(tǒng)的秘密武器

中性粒細胞是最豐富的免疫細胞類型并充當免疫系統(tǒng)的第一響應者。他們的主要防御機制之一是釋放中性粒細胞細胞外陷阱 （NET）– 由 DNA 和抗菌蛋白組成的網(wǎng)狀結構。

這些粘性 NET 可捕獲和中和入侵的微生物，防止它們在體內傳播。

直到最近，科學家們還認為 NET 的形成主要是由細胞應激和損傷引發(fā)的。然而，我們的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體可以檢測特定的細菌副產物——乳酸——并利用該信號啟動 NET 的形成。

乳酸通常與人的肌肉疲勞.但在細菌感染的情況下，它起著不同的作用。許多細菌釋放乳酸作為他們自身能源生產的一部分。

我的團隊發(fā)現(xiàn)，一旦細菌被細胞的一個隔室吞噬稱為吞噬體，中性粒細胞可以感應到這種乳酸的存在。

在吞噬體內部，這種乳酸與中性粒細胞通訊細菌存在，抗菌過程不足以殺死這些病原體。

當中性粒細胞中的線粒體檢測到這種乳酸時，它們開始信令讓細胞擺脫包埋細菌的 NET。一旦細菌被釋放到細胞外，其他免疫細胞就可以殺死它們。

當我們阻斷線粒體感知乳酸的能力時，中性粒細胞未能有效生成 NET.這意味著細菌更有可能逃脫捕獲和增殖，這表明這種機制對免疫防御有多么重要。這個過程突出了細菌的新陳代謝和宿主細胞的能量機制之間錯綜復雜的對話。

這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝的是，細胞內的線粒體能夠檢測到被困在吞噬體中的細菌，即使微生物被封閉在一個單獨的空間中。不知何故，線粒體傳感器可以從這些隔室中拾取線索——這是一項令人印象深刻的細胞協(xié)調壯舉。

靶向線粒體以對抗感染

我們的研究是一個不斷發(fā)展的領域的一部分稱為 免疫代謝，它探討了新陳代謝和免疫功能緊密交織在一起。研究人員現(xiàn)在不再將細胞代謝嚴格視為產生能量的手段，而是將其視為免疫決策的核心驅動力。

線粒體是這種相互作用的核心。它們感知、響應甚至塑造細胞代謝環(huán)境的能力使它們關鍵角色確定免疫反應的部署方式和時間。

例如，我們的研究結果提供了一個關鍵原因，為什么患有一種稱為系統(tǒng)性紅斑狼瘡經(jīng)常遭受反復感染。

狼瘡患者中性粒細胞中的線粒體無法感應細菌乳酸適當?shù)?。結果，NET 產量顯著減少。這種線粒體功能障礙可以解釋為什么狼瘡患者更容易受到細菌感染——即使他們的免疫系統(tǒng)因疾病而不斷被激活。

這一觀察結果指出了線粒體在平衡免疫反應中的核心作用。它連接了兩個看似無關的問題：狼瘡中的免疫過度活躍和免疫弱點，如對感染的易感性增加。

當線粒體正常工作時，它們會幫助中性粒細胞對細菌進行有效、有針對性的攻擊。但是當線粒體受損時，這個系統(tǒng)就會崩潰。

我們發(fā)現(xiàn)線粒體可以感應細菌乳酸以觸發(fā) NET 形成，這為治療感染開辟了新的可能性。例如，增強線粒體感應的藥物可以促進免疫系統(tǒng)較弱的人的 NET 產生。

另一方面，對于 NET 導致組織損傷的情況——例如嚴重的新型冠狀病毒 （COVID-19）或自身免疫性疾病 – 限制這種反應可能是有益的。

此外，我們的研究提出了一個問題，即其他免疫細胞是否使用類似的機制來感知微生物代謝物，以及其他細菌副產物是否可能作為免疫信號。

更詳細地了解這些途徑可能會導致更精確地調節(jié)免疫反應的新療法，減少附帶損害，同時保持抗菌防御。

線粒體不僅是細胞的發(fā)電站，還是免疫系統(tǒng)的瞭望塔，對細菌入侵者最微弱的代謝信號保持警覺。

隨著研究人員對他們角色的理解不斷擴大，我們的欣賞我們細胞防御的復雜性和適應性。

安德魯·蒙蒂斯， 微生物學助理教授，田納西大學

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