出乎意料的結(jié)果顯示神秘的阿爾茨海默病信號(hào)可能保護(hù)大腦

大腦中 tau 蛋白的纏結(jié)是阿爾茨海默病的標(biāo)志，但最近，這些關(guān)鍵的細(xì)絲獲得了它們并不完全應(yīng)得的“壞人”名聲。

就像 Jekyll 和 Hyde 的故事一樣，tau 的故事是一個(gè)復(fù)雜混合好與壞。

對(duì)果蠅和大鼠腦細(xì)胞的令人驚訝的新研究表明，tau 蛋白通?？梢员Ｗo(hù)大腦免于退化。只有當(dāng)它們不存在或有缺陷時(shí)，它們才會(huì)導(dǎo)致腦部疾病。

“通過(guò)揭示 tau 令人驚訝的新神經(jīng)保護(hù)作用，該研究為減緩、逆轉(zhuǎn)和治療神經(jīng)退行性疾病的潛在新策略打開(kāi)了大門(mén)，”說(shuō)來(lái)自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家 Hugo Bellen。

研究結(jié)果支持潛在的根源阿爾茨海默病，其中心是脂肪飛沫在大腦的結(jié)締組織中。

這些脂肪飛沫有點(diǎn)像裝神經(jīng)廢物的垃圾袋。當(dāng)神經(jīng)元需要清除活性氧 （ROS） 等有毒物質(zhì)時(shí)，它會(huì)將其廢物輸出到鄰近的細(xì)胞，稱(chēng)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，然后將 ROS 包裝成脂滴。

“這個(gè)過(guò)程有效地去除和中和這些有毒脂質(zhì)，”解釋Lindsey Goodman，Bellen 實(shí)驗(yàn)室的神經(jīng)生物學(xué)家。

然而，當(dāng)果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中不存在 tau 蛋白時(shí)，這些脂滴就無(wú)法形成，有毒的 ROS 會(huì)在大腦中積累，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)缺陷。

古德曼和她的同事發(fā)現(xiàn)，即使損失 50% 的健康 tau 也足以破壞脂滴并導(dǎo)致果蠅大腦的毒性。

在大鼠和人類(lèi)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中也觀察到類(lèi)似的效果，這表明 tau 在像我們這樣的哺乳動(dòng)物中也發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)作用。

這些發(fā)現(xiàn)暗示了 tau 的全新好處。這些蛋白質(zhì)在人腦中含量豐富，當(dāng)健康時(shí)，它們折疊和綁定在一起為腦細(xì)胞創(chuàng)建內(nèi)部“骨架”。

然而，當(dāng) tau 缺失或突變并且其折疊出錯(cuò)時(shí)，問(wèn)題就開(kāi)始出現(xiàn)。

在具有相同 tau 突變的“人源化”果蠅模型中，在某些情況下阿爾茨海默病疾病中，研究人員發(fā)現(xiàn) tau 蛋白無(wú)法再對(duì)抗不斷上升的 ROS 水平。

當(dāng) ROS 在實(shí)驗(yàn)中增加時(shí)，tau 突變的果蠅對(duì)其神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出顯著損傷。

研究作者說(shuō)，提供了“令人信服的證據(jù)”，證明 tau 丟失僅在存在 ROS 的情況下是有害的。這可能會(huì)解釋了為什么基因編程為缺乏 tau 的小鼠直到老年 ROS 水平開(kāi)始積累時(shí)才表現(xiàn)出神經(jīng)退行性的跡象。

換句話說(shuō)，導(dǎo)致問(wèn)題的不僅僅是缺乏健康的 tau。這就是缺乏健康的 Tau 與有毒大腦副產(chǎn)物的激增相互作用的方式。

“雖然低水平的 ROS 是有益的，但過(guò)量的 ROS 對(duì)細(xì)胞有害，因?yàn)樗鼤?huì)觸發(fā)其他有毒形式的分子的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，”解釋古德曼。

近年來(lái)，錯(cuò)誤折疊的 tau 蛋白已經(jīng)出現(xiàn)作為阿爾茨海默病最早的生物標(biāo)志物之一，能夠損傷或殺死神經(jīng)元隨著時(shí)間的推移。但科學(xué)家們?nèi)栽谠噲D弄清楚這些纏結(jié)是神經(jīng)退行性變的根本原因，還是對(duì)其他一些潛在問(wèn)題的回應(yīng).

雖然在阿爾茨海默病患者的一些大腦中發(fā)現(xiàn)了 Tau 的纏結(jié)，但突變的蛋白質(zhì)無(wú)法完全解釋這種神經(jīng)退行性疾病的所有不同亞型。

在過(guò)去的 17 年里，30 多種藥物tau 已達(dá)到的目標(biāo)臨床試驗(yàn)在動(dòng)物模型中顯示出前景之后，但迄今為止沒(méi)有一個(gè)產(chǎn)生好處在人類(lèi)患者中。

新研究表明，全面攻擊在所有形式的 tau 上可能會(huì)淘汰“好”玩家和“壞”玩家。

當(dāng)談到 tau 相關(guān)的腦部疾病時(shí)，細(xì)微差別似乎是關(guān)鍵。

該研究發(fā)表在自然神經(jīng)科學(xué).

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