在具有共同風(fēng)險(xiǎn)因素的人群中發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥的新遺傳形式

我們知道，繼承一個(gè)特定基因變異的兩個(gè)拷貝，稱為載脂蛋白E4(APOE4型),大大增加了發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)阿爾茨海默氏癥晚年疾病。

現(xiàn)在，一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，擁有兩份APOE4型如果他們活得足夠長，幾乎肯定會(huì)患上阿爾茨海默氏癥。研究結(jié)果表明，兩個(gè)拷貝不僅是該疾病的危險(xiǎn)因素，而且是該疾病的根本原因，這意味著它可以被認(rèn)為是阿爾茨海默氏癥的一種獨(dú)特遺傳形式。

在對 13,000 多人的分析中，來自西班牙和美國的研究人員發(fā)現(xiàn)，95% 的 65 歲以上的人有兩份APOE4型腦脊液中的生物標(biāo)志物是阿爾茨海默氏癥遺傳形式的典型特征。

“數(shù)據(jù)清楚地表明，擁有兩個(gè)副本的APOE4型基因不僅增加了風(fēng)險(xiǎn)，而且還預(yù)測了阿爾茨海默氏癥的發(fā)作，加強(qiáng)了對特定預(yù)防策略的需求。說來自巴塞羅那圣保羅研究所的神經(jīng)學(xué)家阿爾貝托·萊奧（Alberto Lleó）是該研究的共同資深作者。

其他三個(gè)基因的突變已知會(huì)導(dǎo)致早發(fā)型常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病（ADAD）。這些基因之一的額外拷貝，應(yīng)用程序是被認(rèn)為在阿爾茨海默氏癥中起作用發(fā)展超過一半的唐氏綜合癥患者.

但這些遺傳性早發(fā)性病例很少見。大多數(shù)阿爾茨海默氏癥病例在以后的生活中零星發(fā)生，沒有已知的遺傳原因。這APOE公司基因特別是APOE4型變體，是遲發(fā)性阿爾茨海默病的一個(gè)已知危險(xiǎn)因素。

阿爾茨海默氏癥進(jìn)展的遺傳性早發(fā)型進(jìn)展的一致方式為該疾病的晚發(fā)版本可能如何發(fā)展提供了一些線索。Lleó 和他的同事們想將這些變化與擁有APOE4型.

他們分析了來自3,297名捐贈(zèng)者的死后腦樣本。國家阿爾茨海默氏癥協(xié)調(diào)中心，以及來自五個(gè)臨床隊(duì)列中 10,039 名患者的腦部掃描和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。尸檢數(shù)據(jù)包括273擁有兩份副本的人APOE4型，臨床隊(duì)列包括 519 例。

大多數(shù)研究將每個(gè)人分組一到兩份APOE4型在一起，但分析發(fā)現(xiàn)，有兩個(gè)人的生物標(biāo)志物變化模式與ADAD和唐氏綜合癥相似，而不是在一個(gè)人身上看到的生物標(biāo)志物變化模式。APOE4型.擁有兩個(gè)副本的人也會(huì)顯示出大小的特定變化與記憶相關(guān)的大腦區(qū)域，這可能會(huì)影響阿爾茨海默氏癥的表現(xiàn)。

從 55 歲開始，大多數(shù)人擁有兩份APOE4型阿爾茨海默氏癥的生物標(biāo)志物水平高于具有兩個(gè)不同且風(fēng)險(xiǎn)較低的拷貝的人APOE公司變體，稱為APOE3型.當(dāng)那些擁有兩份副本的人APOE4型65歲，幾乎所有人的腦脊液中都有異常的淀粉樣蛋白水平。

在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白和頭，這兩種大腦功能必需的蛋白質(zhì)都會(huì)變得有毒并聚集在一起。淀粉樣斑塊在神經(jīng)元外部形成團(tuán)塊，tau 纏結(jié)從內(nèi)部破壞它們。

“這個(gè)基因已經(jīng)為人所知30多年了，眾所周知，它與患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)。說第一作者胡安·福爾蒂亞（Juan Fortea）是圣保羅研究所的神經(jīng)學(xué)家。

“但現(xiàn)在我們知道，幾乎所有具有這種重復(fù)基因的人都會(huì)患上阿爾茨海默氏癥。這很重要，因?yàn)樗麄冋既丝诘?%到3%。

他們還發(fā)現(xiàn)APOE4型純合子在大約 65 歲時(shí)開始出現(xiàn)癥狀，比攜帶的其他變體APOE公司基因.

“研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測的重要性APOE4型從小就進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)的純合子，”說分子生物學(xué)家維克多·蒙塔爾（Víctor Montal）是該研究時(shí)在圣保羅研究所工作的共同資深作者。

研究人員現(xiàn)在研究阿爾茨海默氏癥作為一種生物條件即使沒有臨床癥狀，也可以通過尋找生物標(biāo)志物來診斷。雖然目前還沒有針對該疾病癥狀前階段的治療方法，但這些新信息可以幫助科學(xué)家開發(fā)一些治療方法。

大多數(shù)患者具有歐洲血統(tǒng)，因此需要在不同人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究。如果APOE4型純合子被重新歸類為阿爾茨海默病的一種遺傳形式，它可能會(huì)改變臨床試驗(yàn)是設(shè)計(jì)的，并且僅在美國就有數(shù)百萬人可以在他們出現(xiàn)認(rèn)知能力下降的跡象之前被診斷出患有阿爾茨海默氏癥。

“該研究得出的結(jié)論是APOE4型純合子代表了阿爾茨海默病的一種遺傳形式，表明需要個(gè)性化的預(yù)防策略、臨床試驗(yàn)和治療，“作者說寫.

該研究已發(fā)表在自然醫(yī)學(xué).

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