為什么Craig Venter的方法在破譯科學(xué)界攻擊的人類遺傳密碼？

如果被“攻擊”你的意思是預(yù)測他們會(huì)失敗，或者抱怨它經(jīng)常被描繪，這就是故事。

人類基因組計(jì)劃的目標(biāo)是對人類基因組進(jìn)行繪圖和測序，該項(xiàng)目由公共資助并作為國際合作執(zhí)行。

預(yù)計(jì)映射會(huì)產(chǎn)生三種類型的地圖。首先，密集的遺傳圖譜使遺傳學(xué)家將最終序列與人類特征的遺傳聯(lián)系起來。第二，細(xì)胞遺傳學(xué)圖譜，使染色體上的條帶模式可以與最終序列相關(guān)聯(lián)。第三，物理圖譜 - 在基因組中具有已知位置的實(shí)際克隆DNA組。物理圖譜將具有多種分辨率，最終的圖譜是一個(gè)序列就緒的圖譜 - 將被測序的實(shí)際DNA。由于測序機(jī)器只能讀取短片段，因此序列就緒圖譜中的每個(gè)克隆都將由許多隨機(jī)片段組裝而成。

因?yàn)橹皼]有人對如此大的基因組進(jìn)行測序，并且已知人類基因組具有看起來彼此相似的大區(qū)域 - 重復(fù) - 制作了幾個(gè)不同的物理圖譜。一些團(tuán)體認(rèn)為應(yīng)該有很多層次的物理地圖，我（當(dāng)時(shí)是一個(gè)濕透的研究生）稱之為“映射到地面”的方法。其他人想要一種更簡約的方法。最后，三個(gè)主要的映射層推動(dòng)了該項(xiàng)目。

在底部 - 序列就緒組 - 是BAC（細(xì)菌人工染色體），大小為幾百千堿基。發(fā)現(xiàn)了大量的BAC，它們的末端排序，并且構(gòu)建了一個(gè)地圖，選擇了一個(gè)最小化重疊的集合 - 但保留了足夠的空間以使它們之間沒有間隙。

YAC（酵母人工染色體）的水平上升了數(shù)百千堿基。最初YAC旨在成為序列就緒的地圖，但一個(gè)丑陋的發(fā)現(xiàn)是YAC經(jīng)常重新排列，因此不是基因組的忠實(shí)拷貝。足夠好用于另一級別的地圖，但不值得信賴。

對于最長的范圍是幾種版本的輻射雜化（RH）圖。這些允許在許多兆堿基范圍內(nèi)的步驟，但不是實(shí)際的獨(dú)立克隆。（最后看我的鏈接;至少有一個(gè)解釋了RH地圖）。

人類項(xiàng)目具有非常先進(jìn)的映射和大量試驗(yàn)項(xiàng)目，以展示測序技術(shù)。這種規(guī)模的排序確實(shí)意味著建立工廠，技術(shù)人員團(tuán)隊(duì)在科學(xué)裝配線上工作。自動(dòng)測序儀器非常棒，但需要制作大量純化的DNA然后進(jìn)行處理，以便機(jī)器可以讀取它。

克雷格·文特爾（Craig Venter）大步走進(jìn)并表示他將免除所有的測繪工作并進(jìn)行測序。他不是一次重新組裝100個(gè)千堿基，而是簡單地粉碎整個(gè)基因組并重建它。這是他用來對第一個(gè)細(xì)菌基因組進(jìn)行測序的方法，但這些方法大約是人類基因組大小的1/1000，而且重復(fù)次數(shù)要少得多。因此，一些思考序列裝配問題的非常聰明的科學(xué)家宣稱，在那個(gè)尺度上它可能在計(jì)算上難以處理。

Venter擅長的一件事是招募聰明人，而對于Celera Genomics，他以Gene Meyers的形式抓住了一個(gè)嚴(yán)肅的天才。邁耶領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)確實(shí)成功解決了算法挑戰(zhàn)。通過測序兩種不同大小的片段 - 一個(gè)大約30kb和一個(gè)大約15kb - 以及一大堆單個(gè)讀數(shù)，他們成功地組裝了一個(gè)人類基因組。

這經(jīng)常被描繪出來 - 這就是令人討厭的事實(shí) - 強(qiáng)硬的Celera開箱即用，并且在拙劣的，臃腫的公共努力之前飆升。這對公眾的努力是非常不公平的。

首先，Celera可以通過使用已完成的公共序列區(qū)域作為測試的真實(shí)性來了解他們的策略。其次，他們還可以使用所有的映射數(shù)據(jù) - 這是為公眾生成的最終序列增加了大量的效用。第三，公眾的努力為Celera的測序工廠創(chuàng)造了整個(gè)技術(shù)基礎(chǔ)。

與現(xiàn)在相比，測序之所以如此便宜的一個(gè)主要原因是人們不再需要工廠了。在他們的廚房里只有1萬美元設(shè)備的單身人士現(xiàn)在可以對人類基因組進(jìn)行測序，但更典型的是，這是由一個(gè)小團(tuán)隊(duì)和大約100萬美元的設(shè)備完成的（后者整體上更便宜，因?yàn)樗梢援a(chǎn)生更多的基因組分?jǐn)傇O(shè)備成本）。

我在2016年開始探索人類基因組計(jì)劃的替代方案，以及它們?nèi)绾斡绊慍elera。閱讀它們以獲取血腥細(xì)節(jié)和推測。

HGP反事實(shí)，第1部分：簡介

HGP Counterfactuals，第2部分：被遺忘的地圖

HGP反事實(shí)，第3部分：BAC測序策略

HGP Counterfactuals，第4部分：測序技術(shù)景觀大約1992年

HGP反事實(shí)，第5部分：HGP扼殺

HGP Counterfactuals，第6部分：僅限Ax銳化

HGP Counterfactuals，第7部分：結(jié)束

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