這種罕見的基因突變會殺死腦細(xì)胞，我們終于知道原因了

對一種極其罕見的基因突變的實驗幫助揭示了腦細(xì)胞死亡的新機(jī)制。

研究結(jié)果提出了類似的細(xì)胞死亡通路可能共同導(dǎo)致其他腦部疾病的可能性比如阿爾茨海默病,帕金森病，或者亨廷頓舞蹈癥.

由德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，該基因突變導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元經(jīng)歷漸進(jìn)性炎癥和細(xì)胞死亡。在實驗室培養(yǎng)的人類腦細(xì)胞中，具有相同突變的患者皮膚細(xì)胞，神經(jīng)元的死亡方式極為相似。

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這種特殊的程序化細(xì)胞死亡形式，稱為鐵磷遁由鐵的積累和細(xì)胞膜的氧化損傷觸發(fā)。

研究人員基于對神經(jīng)元表達(dá)蛋白的分析，認(rèn)為這一機(jī)制類似于癡呆中的細(xì)胞死亡。最近的證據(jù)，例如，建議鐵磷脂貯積癥與阿爾茨海默病有關(guān)。

在人類中，這種極其罕見的遺傳疾病是稱為Sedaghatian型脊椎骨骺發(fā)育不良（SSMD），即其特征是嚴(yán)重的腦部和骨骼異常。確實如此首次描述1980年及此后，只有幾十人已有正式病例記錄，許多描述兒童在嬰兒早期夭折。

近年來，全基因組測序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到鏈接SSMD是指編碼一種名為GPX4通常被認(rèn)為是鐵剝蝕的“守護(hù)者”，因為它能保護(hù)細(xì)胞膜免受氧化損傷。

雖然該基因的突變不一定會導(dǎo)致早發(fā)性癡呆，但這項針對小鼠細(xì)胞和實驗室培養(yǎng)的新研究類器官《迷你大腦》揭示了GPX4如何保護(hù)神經(jīng)元，以及其功能失調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

該研究聚焦于美國三名患有SSMD的兒童，他們表現(xiàn)出不同程度的腦萎縮，并且在同一功能區(qū)域發(fā)生突變。GPX4吉恩。這些結(jié)果隨后被用于小鼠和從SSMD患者皮膚細(xì)胞中培養(yǎng)的實驗室腦細(xì)胞中的進(jìn)一步研究。

慕尼黑亥姆霍茲代謝與細(xì)胞死亡研究所所長、細(xì)胞生物學(xué)家馬庫斯·康拉德將GPX4酶比作一塊沖浪板。

“它將鰭浸入細(xì)胞膜，沿著內(nèi)表面滑行，并迅速解毒過氧化脂?！?span>他解釋.

但當(dāng)這件事特別時GPX4有突變存在，板尾缺失。這意味著酶沒有固定在膜上，無法保護(hù)神經(jīng)元。

實驗室培養(yǎng)的神經(jīng)元源自干細(xì)胞其中SSMD患者對鐵塊狀腐敗尤為敏感。用化學(xué)化合物阻斷小鼠和實驗室培養(yǎng)細(xì)胞的鐵塊狀死似乎能減緩神經(jīng)死亡。

“我們的數(shù)據(jù)表明，鐵剝蝕癥不僅是副作用，還可能是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的驅(qū)動力?！?a>他說Svenja Lorenz，慕尼黑亥姆霍茲的細(xì)胞生物學(xué)家。

“直到現(xiàn)在，癡呆癥的研究通常集中在大腦中的蛋白質(zhì)沉積，即所謂的淀粉樣β斑塊。我們現(xiàn)在更加重視細(xì)胞膜的損傷，正是這些損傷導(dǎo)致了這種退化的啟動。”

癡呆癥通常被認(rèn)為是老年人的疾病，但在某些悲慘情況下，認(rèn)知衰退與記憶問題有關(guān)可以更早開始在生活中。兒童癡呆這是一種罕見的腦部疾病，會導(dǎo)致記憶力減退和混亂，基因組研究將其與100多種兒童罕見疾病聯(lián)系起來。

調(diào)查此類悲劇案例為科學(xué)家提供了關(guān)鍵的見解，了解神經(jīng)退行性疾病如何發(fā)生以及如何應(yīng)對。

“我們花了近14年時間，才將一種尚未被識別的單一酶中一個尚未被識別的小結(jié)構(gòu)元素與一種嚴(yán)重的人類疾病聯(lián)系起來?！?a>他說康拉德。

“像這樣的項目生動地展示了為什么我們需要長期資金支持基礎(chǔ)研究和國際多學(xué)科團(tuán)隊，才能真正理解癡呆癥和其他神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病?！?/p>

該研究發(fā)表于細(xì)胞.

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