圖像捕捉阿爾茨海默氏癥等疾病中蛋白質(zhì)崩潰的關(guān)鍵時刻

為了在我們身體的細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行無數(shù)的功能，許多類型的勤勞蛋白質(zhì)會從稱為冷凝物的密集液滴中滑入和滑出加速生化反應(yīng)根據(jù)需要。

但這種流動性會在疾病中崩潰——例如阿爾茨海默氏癥疾病帕金森氏癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥 （ALS） – 其標(biāo)志是在神經(jīng)細(xì)胞中形成的塊狀蛋白質(zhì)的固體聚集體。

現(xiàn)在，一組研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種新的方法，用于成像已知在神經(jīng)退行性疾病中聚集的蛋白質(zhì)開始聚集在一起的那一刻。

形成團塊等標(biāo)志性結(jié)構(gòu)，斑塊和纏結(jié)的原纖維，“蛋白質(zhì)不再表現(xiàn)出快速可逆性，回到液體形式，”解釋領(lǐng)導(dǎo)這項研究的悉尼大學(xué)的蛋白質(zhì)生物物理學(xué)家Yi Shen。

“因此，監(jiān)測冷凝水動力學(xué)至關(guān)重要，因為它們直接影響病理狀態(tài)。

過去的研究表明，聚集在ALS（一種影響運動功能的衰弱性疾病）中的蛋白質(zhì)以非常高的濃度以“過飽和”狀態(tài)存在超過其典型溶解度.換句話說，這些蛋白質(zhì)以可溶性形式在邊緣搖搖欲墜，如果細(xì)胞不堪重負(fù)，它們很容易凝固。

為了仔細(xì)研究這些蛋白質(zhì)的行為，Shen及其同事開發(fā)了兩種新方法來密切監(jiān)測蛋白質(zhì)從液相到固相的轉(zhuǎn)變。

他們的第一個測試是針對一種稱為融合在肉瘤（FUS）蛋白中的DNA / RNA結(jié)合分子，該分子聚集在ALS和額顳癡呆中。

當(dāng)像FUS這樣的蛋白質(zhì)在冷凝物中濃縮為凝膠時，致密的富含蛋白質(zhì)的相被稀釋的分子耗盡的相包圍。將如此多的蛋白質(zhì)靠近在一起可以使混合物進一步聚集，不可逆地形成固體團塊。

研究人員對FUS凝聚物的溶液進行了成像，因為它們在24小時內(nèi)形成，使用兩種方法收集通過致密蛋白質(zhì)“球”折射并從致密蛋白質(zhì)“球”散射回來的光。這些圖案反映了冷凝水的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和密度，冷凝水在五天后凝固。

“我們使用快速相機以高幀速率記錄長明場圖像序列。這使我們能夠同時探索快速（以高幀速率采集）和慢速動態(tài)（通過長時間采集），“Shen及其同事在他們發(fā)表的論文中寫道.

就像黑夜中的爆炸一樣，你可以看到熒光綠色蛋白質(zhì)從黑暗中出現(xiàn)，因為它們聚集在一起，似乎從凝結(jié)物邊緣的溶液中拉出越來越多的蛋白質(zhì)，直到整個質(zhì)量似乎內(nèi)爆。

如果您在上面的延時視頻中錯過了這一點，請再次仔細(xì)觀察：它顯示了從液體到固體蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)變從球形冷凝物的外邊緣開始，球形冷凝物變稠并向內(nèi)遷移到核心，直到整個液滴變成固體狀凝膠。

“這是從基本角度理解神經(jīng)源性疾病如何發(fā)展的一大步，”說沈。

“我們現(xiàn)在可以直接觀察到這些關(guān)鍵蛋白質(zhì)在納米尺度上從液體到固體的轉(zhuǎn)變 - 百萬分之一米的規(guī)模，”增加Daniele Vigolo，悉尼大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師。

雖然這些實驗是在實驗室制造的蛋白質(zhì)溶液中進行的，而且細(xì)胞內(nèi)顯然還有更多的事情發(fā)生，但研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病背后的基本物理過程提供了新的見解。

如果成像技術(shù)可以與其他蛋白質(zhì)復(fù)制，我們可能會更多地了解這些蛋白質(zhì)相互作用的奇怪方式。

該研究已發(fā)表在美國國家科學(xué)院院士.

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